Topisch applizierte, lokal wirksame Arzneiformen werden in der Leitlinie „Gute Substitutionspraxis“ der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft e.V. unter den Darreichungsformen genannt, für die eine Substitution als kritisch zu beurteilen ist.

Bei topisch applizierten, lokal wirksamen Arzneimittel hängt die Wirksamkeit nicht nur von dem eingesetzten Wirkstoff und der Wirkstoffmenge, sondern ganz wesentlich auch von der jeweiligen Grundlage, dem sog. Vehikel ab (z. B. Salbe, Creme, Lösung). Art und Menge der Bestandteile des Vehikels bestimmen die Freisetzung des Arzneistoffes sowie dessen Aufnahme und Verstoffwechselung. Bereits geringe Änderungen können die therapeutische Wirkung des Arzneimittels beeinflussen. Auch bei gleicher Wirkstoffmenge, gleicher zugelassener Indikation und gleicher Darreichungsform sind topisch applizierte, lokal wirksame Arzneimittel daher nicht ohne weiteres als therapeutisch äqiuvalent einzustufen. Demnach muss auch eine Substitution im Sinne der Regelungen des Rahmenvertrages als kritisch betrachtet werden. Die häufig komplexe Zusammensetzung topischer Arzneimittel ist auch in Bezug auf die Verträglichkeit von Bedeutung. Vor allem bei topischen Dermatika sind mögliche Unverträglichkeiten z. B. aufgrund von Kontaktallergien, unter denen gerade Patienten mit Hautkrankheiten häufig leiden, zu berücksichtigen. Auch aus diesem Grund kann eine Arzneimittelsubstitution kritisch sein.