Herzwirksame Glykoside werden in der Leitlinie „Gute Substitutionspraxis“ der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft e.V. unter den Arzneimittelgruppen genannt, für die eine Substitution als kritisch zu beurteilen ist. Drei Wirkstoffe sind vom G-BA in Teil B der Anlage VII der AM-Richtlinie genannt und somit vom Austausch ausgeschlossen (siehe Aut-idem-Liste).

Bei Herzglykosiden verbietet sich aufgrund der kritischen Dosierung infolge der geringen therapeutischen Breite im Regelfall ein Austausch bei Folgeverordnungen. Die Digitalis-Glykoside Digoxin und Digitoxin zeichnen sich durch eine geringe therapeutische Breite aus (10-25 µg/l). Darüber hinaus wird ihre Wirkstärke sowohl durch weitere Medikamente als auch durch schwankende Elektrolytkonzentrationen beeinflusst. Ihre Anwendung sollte daher unter engmaschiger Blutspiegelkontrolle erfolgen. Dies gilt umso mehr, da sich bei Digoxin und Digitoxin der therapeutische und der toxische Bereich sogar überschneiden können. Zu hohe Spiegel können Herzrhythmusstörungen, Übelkeit, Erbrechen, Verwirrtheit, Seh- und Sprechstörungen, Farbensehen oder Halluzinationen verursachen.