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Bei Cross-over-Studien werden die Studienarme bestehend aus Interventions- und Kontrollgruppe im Laufe der Studie getauscht, sodass in einer zweiten Phase der Studie Patienten eine Behandlung bzw. ein Medikament erhalten, das sie vorher nicht bekommen haben und umgekehrt. Vor Beginn der zweiten Phase findet eine Auswaschphase statt, um ein Verschleppen von Behandlungseffekten aus der ersten in die zweite Studienphase zu vermeiden. Cross-over-Studien ermöglichen es, innerhalb der Gruppen Vergleiche zwischen den verschiedenen Behandlungen zu ziehen, daher müssen weniger Patienten in die Studie eingeschlossen werden als beim klassischen Parallelgruppendesign. Die Anforderungen an Cross-over-Studien sind hoch, weswegen sie nur selten eingesetzt werden: Beispielsweise darf sich die Krankheitsschwere im Laufe der Studie nicht verändern und es muss eine Krankheit sein, die zeitweise auch ohne eine Behandlung auskommt.